W 1532 r. władzę we Florencji jako książę objął Alessandro de’ Medici, chociaż nieoficjalnie nazywano go capo (głowa). Według wersji oficjalnej był bastardem Wawrzyńca, młodo zmarłego księcia Urbino, ale wszyscy byli przekonani, że to papież Klemens VII z rodu Medyceuszy spłodził go z jakąś afrykańską niewolnicą. Zdawały się to potwierdzać jego ciemna karnacja skóry oraz kręcone, czarne włosy. Papież przejawiał do niego ogromną słabość, chociaż jego wybraniec zdecydowanie nie nadawał się na władcę i polityka. Zlikwidował Signorię – dotychczasowy rząd Republiki Florenckiej – a słynny dzwon wzywający obywateli na plac pod ratuszem polecił zrzucić z wieży. Alessandro kazał przetopić odłamki na medale na cześć Medyceuszy.

Rodzina była jednak coraz bardziej uznawana w Europie. Weszła nawet do francuskiej dynastii, gdyż Katarzyna, córka Wawrzyńca, księcia Urbino, poślubiła brata następcy tronu francuskiego, Henryka. Po śmierci króla Franciszka I i jego najstarszego syna zasiadł on na tronie w Paryżu, a jego małżonka przeszła do historii jako Katarzyna Medycejska. Na swój sposób rosnącą pozycję Medyceuszy potwierdził też cesarz Karol V, gdyż wyraził zgodę na małżeństwo swojej nieślubnej córki Małgorzaty z Alessandrem.

Książę Florencji nie cieszył się jednak popularnością w rodzinnym mieście, a poza tym miał groźnego rywala. Był nim bratanek poprzedniego papieża z rodu Medyceuszy, Leona X. Ipolito był o rok starszy od Alessandra i także pochodził z nieprawego łoża, co nie przeszkodziło mu zostać kardynałem. Spór między kuzynami rozstrzygnął wreszcie Alessandro, trując rywala.

Alessandro też nie uszedł przeznaczeniu, a przyczyną jego przedwczesnej śmierci stał się kolejny kuzyn, Lorenzino de’ Medici. Pochodził on z drugiej linii rodu, wywodzącej się od potomków brata Kosmy Starszego. Młodszy o dwa lata od księcia Florencji zazdrościł mu pozycji, uważając się za kogoś lepszego, gdyż urodził się w legalnym związku. Wkradł się jednak w jego łaski, stając się jego najlepszym towarzyszem podczas rozwiązłych eskapad. Podobno razem wdzierali się po drabinach do żeńskich klasztorów, uwodzili niewinne dziewczęta z dobrych domów, nastawali na cześć żon szanowanych obywateli. A przede wszystkim spożywali nieprawdopodobne ilości wina.