Pod koniec XV w. północne Włochy stały się areną zmagań decydujących o układzie sił w całej Europie. Włoskie państewka i miasta od lat walczyły same ze sobą. Najazd francuskiego króla Karola VIII w 1494 r. rozpoczął ponad 50-letni okres, gdy Francuzi, Habsburgowie, Włosi i zgraje europejskich najemników toczyli tam nieustanne wojny, w których stawką był europejski prymat.

Papież Klemens VII jako przywódca Państwa Kościelnego był ważnym elementem tej układanki. Początkowo opowiadał się po stronie Habsburgów, traktując cesarza jako swojego protektora. Jednak po przegranej przez Francuzów bitwie pod Bicoccą w 1522 r. zaczął układać się z królem Francji Franciszkiem I, obawiając się dominacji niemieckiej dynastii.

Po katastrofalnej dla Francuzów nocnej bitwie w parku Visconti pod Pawią, gdzie Franciszek dostał się do niewoli, papież zaczął organizować tzw. Ligę z Cognac, łączącą przeciwników Karola V. W odpowiedzi cesarz szybko zebrał poważne siły, w tym 14 tys. niemieckich landsknechtów (w większości pałających nienawiścią do papieża luteranów) i 6 tys. hiszpańskiej piechoty – doskonałych tercios. Armie te wkroczyły do północnych Włoch, ale szybko pojawiły się kłopoty. Zaangażowany na wielu frontach cesarz przestał płacić im żołd. Próba zdobycia i złupienia Florencji skończyła się jej długotrwałym oblężeniem. Landsknechci podnieśli bunt, grożąc przełożonym swoimi pikami i krzycząc: „Geld!”. Ich dowódca, doświadczony i posiadający spory autorytet Georg von Frundsberg, dostał na ten widok udaru. Pozbawieni dowództwa i zdemoralizowani żołnierze postanowili ruszyć na Rzym, żeby powetować sobie straty.