Królowa matka opuściła polską ziemię w 1556 r., po bez mała 40 latach życia nad Wisłą. Zmusił ją do tego jej własny syna, król Polski Zygmunt II August, który nie godził się na poprzedni układ rządzenia krajem. Zresztą sama Bona Sforza doskonale zdawała sobie sprawę z tego, że nie będzie już mogła wywierać na kierowanie państwem tak dużego wpływu, jak miało to miejsce za czasów jej uległego męża Zygmunta I Starego.

Nowy król podejrzewał – zresztą jeszcze za życia swojego ojca żywił takie obawy – że opuszczając Polskę, jego matka wywiezie ze sobą mnóstwo kosztowności. Wydał wówczas zarządzenie, aby pod groźbą utraty czci lub nawet śmierci nikt nie ważył się pomagać jej w wyjeździe. Było to niezwykle bolesne dla każdej ze stron, więc po pewnym czasie syn zakaz wycofał. Królowa matka wyruszyła niedługo do rodzinnej Italii, zabierając ze sobą 24 wozy wyładowane srebrem i złotem oraz klejnotami. Po dotarciu na miejsce osiadła na zamku w Bari.

Bona doskonale wiedziała, że do efektywnego sprawowania władzy potrzebne są ogromne… pieniądze. Wówczas bowiem można się uniezależnić od możnowładców, choć bez wątpienia będą oni z tego powodu bardzo niezadowoleni. I właśnie stąd wzięła się ich niechęć do królowej. Już rok po koronacji „zaczęła gromadzić majątki ziemskie – przeważnie za własne pieniądze – [...], których zarząd i administrację gruntownie reorganizowała, korzystając z najlepszych w owym czasie wzorców włoskich, co zwielokrotniło płynące z nich zyski. W ten sposób, budując niezależność materialną dynastii [jagiellońskiej – przyp. red.], starała się zapewnić jej swobodę działania politycznego” (Urbański, 2006).